组织工程的目的是构建具有生理功能的组织和器官，用于修复人体的疾病和缺损。由于体外构建的组织缺乏与之相适应的血液供应系统，只有皮肤、软骨和骨组织工程产品应用于临床。科学家已经成功打印出人工心脏、肝脏、肺、肾等组织器官，但人工微血管网络尤其是毛细血管网络（管径为 6~9μm）打印始终是组织工程中一个难题和瓶颈。近日，中国科学技术大学工程科学学院微纳米工程实验室李家文副教授课题组提出适用于三维毛细血管支架高效构建的飞秒激光动态全息加工方法，用于产生三维毛细血管网络。该工作以“Rapid Construction of 3D Biomimetic Capillary Networks with Complex Morphology Using Dynamic Holographic Processing ”为题发表于Advanced Functional Materials，并被选为期刊封面论文，相关技术获专利授权（ZL202110554757.5）。
图1 期刊封面
飞秒激光双光子聚合具有纳米级加工分辨率和三维制造能力，但传统加工策略打印微血管网络效率低。课题组在前期工作（Appl. Phys. Lett. 2014,105 (4), 041110 ; ACS Appl. Mater. Interfaces 2018, 10, 36369; ACS Nano 2020, 14 (5): 5233; Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2106917）基础上，提出基于局部相位调制方法，在环形贝塞尔光束的基础上生成了环形缺口光场，利用快速变化的缺口环形光在光刻胶内曝光，实现了复杂形貌分岔微管网络和仿生多孔微管的高效加工，加工速度比传统的逐点加工方法提高30倍以上。课题组以多孔微管网络为支架引导内皮细胞贴壁生长，实现了形貌可定义的复杂微血管网络的构建，此工作将为组织工程、药物筛选和血管生理学等领域的研究工作提供平台。工程科学学院硕士生宋博文、博士生范胜颖、博士后汪超炜为论文共同第一作者，李家文为通讯作者。
图2 微血管网络高效构建方法：（a）动态全息高效加工示意图；（b）分叉微管；（c）微管表面上的内皮细胞
近年来，李家文课题组积极探索飞秒激光加工技术在生物医学领域的应用，已在微纳机器人制备方法上取得进展。微纳机器人在生物医学领域显示出巨大的应用前景，为实现微机器人在复杂环境中的大批量制备和可控运输，课题组提出了一种基于旋转动态全息光场的环境响应性微螺旋机器人的高效制备方法，可以在0.5h内加工出上千个水凝胶微螺旋机器人。该机器人在pH的调控下实现自身形貌的智能自适应变形，进而在磁场驱动下发生多种运动模态，实现了药物的定点运输（ACS Nano 2021, 15, 18048; Light: Adv. Manufacturing 2023,4:29）。为解决微螺旋机器人磁含量低、驱动力小，难以克服环境流速影响，课题组提出一种基于双光子聚合成形和烧结法工艺制备纯镍螺旋微型机器人，该螺旋机器人磁性含量约为90wt%，在低强度旋转磁场下增强了磁转矩，最大速度每秒达12.5体长，且能推动比自身重200倍物体，并在流体中保持受控运动（Lab Chip，2024，DOI: 10.1039/d3lc01084h）。
图3 微纳螺旋机器人：（a）水凝胶微纳机器人的高效制备及环境响应特性；（b）微纳金属机器人能够克服流速影响。
此外，李家文课题组基于飞秒激光双光子加工技术，探索了微纳结构对神经元生长行为的影响。他们与生命医学部毕国强教授、信息科学技术学院丁卫平副教授合作，利用飞秒双光子技术制备了不同间距和高度的图案化微柱阵列，发现神经元轴突倾向于在等高微柱上生长，通过构建微柱排布，能够引导神经元定向生长，并形成神经回路（Adv. Healthcare Mater. 2021, 10, 2100094）。受轴突髓鞘的启发，联合课题组通过设计制备了不同直径、壁厚和长度的微管结构，模拟轴突的髓鞘，发现微管结构能够加速神经突轴突的生长速度（10倍以上）。此外，联合课题组在微管表面磁控溅射了磁性薄膜镍和生物相容性薄膜钛，在外部磁场操控下，该磁性微管可用于神经元的精准连接，从而形成特定生物神经回路（Nano Lett., 2022, 22: 8991）。微纳结构能够实现神经元定向生长和加速生长，将为分离神经簇的定向连接、神经网络构建、神经损伤快速修复等提供方法和思路。
图4 微纳结构对神经元轴突生长的影响：（a）神经元轴突沿着相同高度微柱定向生长；（b）多孔微管能够加速神经元轴突生长并可实现神经元的定向连接。
上述研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、安徽省科技重大攻关项目的支持。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202470005
https://www.light-am.com/en/article/doi/10.37188/lam.2023.029
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/lc/d3lc01084h
https://doi.org/10.1002/adhm.202100094
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.2c03232
（工程科学学院、科研部）